1932 m. Zarasų miesteliui suteikus kurorto statusą, buvo susirūpinta jo įvaizdžio formavimu. Mokytojo S. Jauniškio pastangomis pradėta rinkti istorinė medžiaga. 1934 m. apskrities viršininkas J. Šlepetys, pradinių klasių inspektorius J. Samas ir mokytojas S. Jauniškis spaudoje kreipėsi į visuomenę, prašydami būsimajam muziejui aukoti eksponatus. Zarasų krašto muziejus lankytojams duris atvėrė 1934 m. lapkričio 17 d. D. Bukonto gatvėje Nr. 8, Zarasų progimnazijos patalpose. Muziejuje buvo įkurti šie skyriai: numizmatikos, archeologijos, liaudies meno, pedagogikos, spaudos, Didžiojo karo liekanų ir gamtos. Fonduose muziejus turėjo daugiau nei 2000 eksponatų, tarp kurių buvo ir labai vertingų bei retų. 1935 m. muziejų savo žinion perėmė Zarasų apskrities valdyba, kasmet muziejaus poreikiams skirdama lėšų. Vertingesni eksponatai buvo perkami. Tuo metu muziejaus tvarkymu rūpinosi mokytojas A. Rapolis, o jam talkino gimnazijos mokinys Juozas Būga.
Prasidėjus Antrajam pasauliniam karui, muziejus labai nukentėjo. Senųjų ginklų ir liaudies meno skyriai buvo beveik sunaikinti.
Po karo muziejus Zarasuose veikė nuo 1946 m. iki 1963 m., kol Kultūros ministerijos įsakymu buvo uždarytas, o eksponatai perduoti Rokiškio kraštotyros muziejui. Zarasų miestas be muziejaus buvo neilgai. 1966 m. LTSR Ministrų Tarybai nutarus steigti Tarybų Sąjungos didvyriams memorialinius muziejus, Zarasų gimnazijos rūmai buvo perduoti Zarasų rajono kultūros skyriui, o 1969 m. rugpjūčio 22 d. Zarasuose buvo atidarytas Marytės Melnikaitės memorialinis muziejus, priklausęs Rokiškio kraštotyros muziejui.
1988 m. M. Melnikaitės memorialinis muziejus atsiskyrė nuo Rokiškio kraštotyros muziejaus ir tapo savarankišku.
Atgimimo laikais pasikeitė muziejaus profilis. Jis vėl tapo Zarasų krašto muziejumi. Muziejui priklauso du skyriai. Tai kalbininko Kazimiero Būgos memorialinis muziejus Pažiegės kaime (Dusetų sen.) ir Stelmužės bažnytinio meno muziejus (Imbrado sen.).
Muziejuje eksponuojama daugiau kaip tūkstantis pagrindinio fondo eksponatų, o fonduose saugoma apie 18 tūkst.
Muziejaus ekspozicija įrengta keturiose salėse. Pirmoje salėje supažindinama su Zarasų miesto vystymosi raida, carizmo laikotarpiu, to laikotarpio kultūra, religija, istorinių – politinių įvykių raida. Čia galima pamatyti eksponatų, kurie atskleidžia krašto pramonės, žemės ūkio, švietimo, kultūros vystymąsi ir visuomeninių organizacijų veiklą 1918–1940 metais.
Antroje salėje – etnografinė ekspozicija. Joje rodomi eksponatai, susiję su krašto amatais ir verslais. Ekspoziciją pagyvina įkomponuota ūkininko kamara, kurioje išdėstyti baldai ir audiniai, būdingi Zarasų kraštui.
Atskira salė paskirta sakralinėms skulptūroms. Tai Rytų Aukštaitijos dievdirbių rankomis įvairiais laikmečiais pagamintos šventųjų medinės skulptūrėlės, kažkada puošusios stogastulpius, koplytstulpius, pakeles, pamiškes, bažnyčių šventorius, kapines…
Kitoje salėje atidaryta išeivijos dailininko Miko Šileikio gimtinei dovanotų paveikslų galerija. Joje eksponuojama 50 vertingų dailininko darbų, jo asmeniniai daiktai. Apie 200 jo darbų saugoma muziejaus fonduose.
